ÖZ

Günümüzde sağlık kuruluşlarında Candidozyma auris (C. auris) enfeksiyonları, direnç ve önlenmesi güç çapraz bulaş riski nedeniyle endişe edici hale gelmiştir. Ülkemizde de 2021 yılından itibaren birçok ilde C. auris enfeksiyonları ve salgınları bildirilmeye başlanmıştır. Hastadan hastaya çok hızlı yayılım gösteren bu Candida türü, antifungallere dirençli olması nedeni ile de kontrol altına alınması zor bir sağlık bakımı ilişkili enfeksiyon olarak karşımıza çıkmaktadır. Uzun süre antibiyotik kullanan, santral ve periferik vaskuler kateter gibi etkenin kolonize olup kolayca tutunabileceği cihazlarla takip edilen, ileri yaş, cerrahi girişim geçiren, immunsupresif hastalarda kolayca kolonize olup enfeksiyona sebep olmaktadır. Yapılan çalışmalarda, kolonizasyonun aylarca ve yıllarca devam edebildiği bildirilmektedir. Kan dolaşımı enfeksiyonları, miyokardit, cerrahi alan enfeksiyonu, yanık enfeksiyonları, kateter yerinde apse, otit, menenjit, kemik eklem enfeksiyonları gibi birçok enfeksiyona sebep olabilmektedir. Enfekte veya kolonize hastaların mümkün olduğunca tek kişilik odalarda izlenmesi, hastaya, hasta yakınlarına ve sağlık personellerine el hijyeni ve izolasyon önlemleri ile ilgili eğitim verilmesi gerekmektedir.

GİRİŞ

Kandida türlerinin etken olduğu ciddi enfeksiyonların görülme oranı son yıllarda giderek artmaktadır. Özellikle sağlık bakımı ilişkili enfeksiyonlar arasında önemli bir yere sahip olan invaziv kandidiyaz, başta yoğun bakım ünitelerinde izlenenler olmak üzere bağışıklığı baskılanmış hastalar için ciddi bir morbidite ve mortalite nedenidir. Bu durumun hem modern sağlık hizmetlerinin başarısı hem de karmaşıklığıyla doğrudan ilişkili olduğunu söylemek mümkündür. Uzun süreli ve geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı, hastanede yatış süresinin uzaması, invaziv cihaz kullanımının artması, parenteral beslenme gibi faktörler hem mukoza bariyerlerini bozmakta hem de bakteriyel florayı baskılayarak kandideminin gelişimine zemin hazırlamaktadır.¹Hematolojik maligniteler, solid organ nakli, kanser kemoterapisi ve insan bağışıklık yetmezliği virüsü/edinilmiş bağışıklık yetmezliği sendromu gibi bağışıklığı baskılanmış hasta popülasyonu, prematür yenidoğanlar ve kronik hastalıkları bulunan çocuklar da giderek artan oranda dissemine kandidiyaz gelişimi için risk altındadır.²

Son yıllarda ortaya çıkan Candidozyma auris (C. auris) gibi çoklu antifungal direnç gösteren türler, bu artışı daha da karmaşık hale getirmiştir. C. auris, hem çevresel direnç hem de antifungal ajanlara karşı toleransı nedeniyle salgınlara neden olabilmekte, geleneksel enfeksiyon kontrol önlemleriyle elimine edilmesi zor olmaktadır.³ Bu nedenle yalnızca bireysel değil, kurumsal düzeyde sağlık hizmeti sunumunu tehdit etmektedir. Tanı yöntemlerinde yaşanan teknolojik gelişmeler sayesinde daha önce tanınamayan ya da yanlış sınıflandırılan Candida türleri artık doğru biçimde tanımlanabilmektedir. Matrix yardımlı lazer desorpsiyon/iyonizasyon-uçuş zamanlı kütle spektrometrisi (MALDI-TOF MS), polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) tabanlı teknikler ve yeni nesil sekanslama yöntemleri, dissemine kandidiyaz olgularının daha fazla tanınmasına olanak sağlamıştır.⁴ Bu durum bildirilen olgu sayılarında artışa yol açsa da aynı zamanda klinik farkındalığın da yükseldiğini göstermektedir.

İnvaziv Candida enfeksiyonlarındaki artış yalnızca mikroorganizmanın biyolojik özelliklerinden değil, aynı zamanda modern tıbbın uygulamaları, demografik geçişler ve küresel sağlık sistemlerinin dinamiklerinden kaynaklanan çok boyutlu bir sorundur. Bu durum, enfeksiyon kontrol önlemlerinin güçlendirilmesini, antifungal tedavi protokollerinin yeniden gözden geçirilmesini ve hastane içi sürveyansın etkin bir şekilde yürütülmesini zorunlu kılmaktadır.⁵

Günümüzde sağlık kuruluşlarında C. auris enfeksiyonları, direnç ve önlenmesi güç çapraz bulaş riski nedeniyle endişe edici hale gelmiştir.^{1, 2}Candida haemulonii kompleksi içerisinde yer alan C. auris, ilk olarak 2007 yılında Japonya’da bir hastanın dış kulak yolu akıntısından izole edilmiş, 2009 yılında tanımlanmış ve latincede kulak anlamına gelen “auris” olarak isimlendirilmiştir.⁴Daha sonra birçok kıtada ve ülkede C. auris invaziv enfeksiyonları ve salgınları bildirilmiştir.^{5, 6}Ülkemizde de 2021 yılından itibaren birçok ilde C. auris enfeksiyonları ve salgınları bildirilmeye başlanmıştır.⁷ Çok hızlı yayılım gösteren bu candida türü, antifungallere dirençli olması nedeni ile de kontrol altına alınımı zor olan bir sağlık bakımı ilişkili enfeksiyon olarak karşımıza çıkmaktadır.^8-10Bu derlemede Candida auris yerine Candidozyma auris ismi kullanılacak olup, C. auris mikrobiyolojisi, epidemiyolojisi, kolonizasyonu, enfeksiyonları, tanısı, tedavisi ve önleme yaklaşımları anlatılacaktır.

Mikroorganizmanın özellikleri

C. auris ilk keşfedildiğinde Candida auris olarak isimlendirilmiş olup, Candida cinsine ait bir maya türü olarak tanımlanmıştır. İlk olarak Japonya’da bir hastanın dış kulak yolundan izole edildiği için bu ismi almıştır.³C. auris tek, çift veya grup halinde olabilen hücrelere sahip tomurcuklanan bir mayadır. Hücreler oval, elipsoidal ve 2,5-5,0 mikron boyutundadır. C. auris nadiren hif veya psödohif oluşturur ancak germ tüp oluşturmaz.¹¹Maya genomik deoksiribonükleik asit analizi, Candida ruelliae, Candida haemulonii, C. duobushaemulonii ve C. pseudohaemulonii’ye yakın filogenetik profillere sahip farklı bir tür olduğunu göstermiştir.¹²C. auris enfeksiyonlarıyla ilişkili virülans faktörleri tam olarak anlaşılamamış olmasına rağmen birkaç virülans stratejisi bildirilmektedir. Candida türlerinde biyofilm oluşumu önemli bir virulans faktörüdür ancak C. auris’in biyofilm üretimi C. albicans’a göre daha düşüktür. Ancak yine de yüzeylere yapışma yeteneği gösterir. C. auris’in enfeksiyona neden olmak için kullandı?? ba?ar?l? stratejiler aras?nda??retti?i enzimler ile n?trofil sald?r?s?ndan ka?ma ve yayg?n olarak kullan?lan antifungal ila?larla tedaviye direnme yetene?i yer almaktad?r. Do?al imm?niteden di?er Candida t?rlerine k?yasla daha kolay ka?abilir.ğı başarılı stratejiler arasında ürettiği enzimler ile nötrofil saldırısından kaçma ve yaygın olarak kullanılan antifungal ilaçlarla tedaviye direnme yeteneği yer almaktadır. Doğal immüniteden diğer Candida türlerine kıyasla daha kolay kaçabilir.¹³¹

Epidemiyolojisi

C. auris enfeksiyonları ve salgınları 2009 yılında Japonya’da izole edildiği andan itibaren artarak farklı ülkelerden bildirilmeye devam etmektedir. 2013 yılına gelindiğinde C. auris Hindistan, Güney Kore, Güney Afrika ve Venezuela’da tanımlanmış ve o zamandan beri küresel olarak yayılmıştır.^{9, 14, 15}Türkiye’de de 2021 yılından itibaren birçok ilde C. auris enfeksiyonları ve salgınları bildirilmeye başlanmıştır.^8-10 2023 yılında sadece Amerika Birleşik Devletleri’nde 4514 yeni olgu bildirilmiştir.¹⁴Etken, Dünya Sağlık Örgütü tarafından kritik öncelik grubunda sınıflandırılmış ve bir hastaneye bir kez yerleştikten sonra eliminasyonunun neredeyse imkansız olduğu belirtilmiştir.¹⁵Etkenin tanımlanmasından sonraki ilk yıllarda sporadik olgu bildirimleri yayınlanırken günümüzde bu durum şekil değiştirmiş ve hastane içi salgınlar bildirilmeye başlanmıştır.¹⁶ Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı tarafından yayınlanan 1 Eylül-31 Kasım 2024 tarihleri arasındaki sürveyans verilerine göre 116 hastaneden, 237’si Sağlık hizmeti ilişkili enfeksiyon (SHİE), 278’i SHİE dışı olmak üzere toplam 515 C. auris enfeksiyonu bildirimi yapılmıştır. En çok bildirim yapan hastaneler, eğitim ve araştırma hastaneleri ile devlet hastaneleridir. Bildirimler en çok İstanbul ilinden, ardından Ankara ve Adana’dan yapılmıştır. Ülkemizde enfeksiyon bildirimlerinin sağlıklı ve güvenilir olabilmesi için her hastanede tanı koyma kapasitelerinin güçlendirilmesi ve sürveyansın eksiksiz yapılması gerekmektedir.¹⁷

Kontaminasyon, Kolonizasyon ve Enfeksiyon

C. auris türünün, insan patojeni olarak ortaya çıkmadan önce doğada var olduğu varsayılmaktadır. Sulak alanlarda, denizler ve nehirlerde aylarca kalabildiği, su ile teması olan plastik ve cam yüzeylerde biyofilm oluşturarak uzun süreler kolonize olabildiği bilinmektedir. Çevre koşullarına ve dezenfektanlara dirençli yapısı, hastanede kullanılan ekipmanlar ve çevresel yüzey kontaminasyonu aracılığı ile hastadan hastaya hızla yayılmasına sebep olur.^18-20Eldivenler, önlükler, hasta monitörleri, tansiyon aleti manşonları, pansuman arabaları ve yataklar yüzey kolonizasyonunun en sık görüldüğü yerlerdir.^{20, 21}

Uzun süre antibiyotik kullanan, santral ve periferik kateter gibi etkenin kolonize olup kolayca tutunabileceği cihazlarla takip edilen, ileri yaş, cerrahi girişim geçiren, immünosüpresif hastalarda kolayca kolonize olup enfeksiyona sebep olmaktadır. Özellikle aksilla ve kasık derisinde kolonizasyonu olan hastalar bulaş kaynağıdır. Maruziyetten birkaç saat sonra kolonizasyon oluşabilmekte ve aylarca devam edebilmektedir. C. auris, vücudun tüm boşluklarından, sıvılarından, deriden (özellikle aksiller bölge ve kasık bölgesi), tüm organlarından izole edilmiştir. Deri, ürogenital bölge ve solunum yolu sekresyonlarının kültürlerindeki üremeler, öncelikle kolonizasyon lehine değerlendirilmelidir. Diğer tüm etkenlerde olduğu gibi, kolonizasyon, enfeksiyon gelişiminin öncülüdür. Çalışmalarda, kolonize olan hastaların %18-25’inde enfeksiyon gelişebildiği bildirilmektedir. Birden fazla bölgede kolonizasyonu olan hastalarda enfeksiyon gelişme riski daha fazladır.^22-24En sık kan dolaşımı enfeksiyonları, miyokardit, cerrahi alan enfeksiyonu, yanık enfeksiyonları, kateter yerinde apse gelişimi, otit, menenjit, kemik eklem enfeksiyonları geliştiği bildirilmiştir.^{3, 4, 10, 25, 26} Uzun süre hastane yatışı olan, antibiyoterapiyle yanıt alınamayan diyabetik ayak enfeksiyonlarında da etken akla gelmelidir.¹⁰ C. auris enfeksiyonları ile ilişkili risk faktörleri Tablo 1’de özetlenmiştir.²⁴ Etkenin C. auris olduğu enfeksiyonlarda mortalite oranının %39 civarında olduğu ancak kandidemi gelişmesi durumunda riskin artarak %45 olduğu bildirilmektedir.²⁷

Etkenin Tanımlanması ve Değerlendirilmesi

 Aksilla, kasık, dış kulak gibi florası olan vücut bölgelerinden sürüntü şeklinde alınan numunelerde etken saptanması, öncelikle kolonizasyon lehine düşünülmelidir. Enfeksiyonu destekleyen bulgular olduğunda alınan ve steril vücut bölgeleri ya da steril vücut sıvılarından aspirasyon yöntemiyle alınan kültürlerde etken izole edildiğinde enfeksiyon olarak değerlendirilmelidir.^{18, 24}

Ticari olarak renklendirici maddeler eklenmiş katı besiyerlerinde, C. auris kolonileri genellikle beyaz veya pembe görünür, ancak bazı koloniler kırmızı veya mor görünebilir. Etkenin in vitro koşullarda üretilebilmesi için ideal inkübasyon sıcaklığı 40-42 °C’dir. Otomatize kan kültürü sistemlerinde Candida türlerinin büyümesi genellikle 1-3 gün sürer ve agar besiyerine ekim yapıldıktan sonra tanımlama için 1-2 gün daha gerekir. Tanımlama için geleneksel fenotipik yöntemler veya yarı otomatize sistemler kullanıldığında, tür düzeyinde tanımlamalarda hatalar olabilir. Bu yöntemler arasında VITEK 2 YST, API 20C, BD Phoenix maya tanımlama sistemi ve MicroScan bulunur. Bu yöntemlerle, C. auris, yanlış olarak, C. catenulata, C. haemulonii, C. duobushaemulonii ve C. sake olarak tanımlanabilir. Tablo 2’de C. auris’in yanlış tanımlanabileceği organizmalar ve tanımlanma yöntemi verilmiştir.²⁸ En doğru tanımlama, veri tabanına C. auris eklenmiş olan MALDI-TOF MS yöntemiyle yapılır. PZR gibi moleküler yöntemler de tanımlama için önerilmektedir.^28-30

Tarama ve Sürveyans

Hastalık kontrol ve önleme merkezi, ilk olgu tanımlandıktan sonra kolonizasyon için riskli hastaların sağlık kuruluşlarında taranmasını önermektedir. Tarama için iki taraflı aksilla ve kasık bölgelerinden alınacak deri sürüntülerinden ekim yapılmalıdır. Alınan örneklerden etkenin tespiti için PZR ya da MALDI-TOF MS yöntemlerinin kullanılması önerilmektedir. C. auris ile kolonize veya enfekte hastaya bakım veren sağlık personeli tarafından bakım alan, aynı odayı veya aynı üniteyi paylaşan diğer hastalar, temizlik ve dezenfeksiyon konusunda endişe duyulan tıbbi cihaz ile teması olanlar kolonizasyon yönünden taranmalıdır. Etkenin endemik olduğu sağlık kurumlarından gelen hastaların da taranması önerilmektedir. Kolonizasyon saptanan hastaların tedavi alması önerilmemektedir. Bu hastalar, taburcu olana kadar temas izolasyon önlemleri altında izlenmelidir. Yapılan çalışmalarda, kolonizasyonun aylarca ve yıllarca devam edebildiği bildirilmekte bu nedenle tekrarlayan kültürlerle kolonizasyon durumunun takibi veya izolasyonun sonlandırılması konularında net bir yaklaşım ve öneri yoktur.^{20, 21, 31}

Tedavi ve Antifungal Direnç

C. auris’i diğer Candida türlerinden ayıran ve klinisyenleri zorlayan en önemli özelliği, antifungal ilaçlara olan direncidir. En yüksek direnç sırasıyla flukonazole (%87-100) ve amfoterisin B’ye (%8-35) karşı bildirilmiştir.^{27, 32, 33} Direncin en az olduğu ilaç grubu ekinokandinlerdir. Bu nedenle gelişen enfeksiyonun tedavisinde ilk seçenek, ekinokandinlerdir (anidulafungin, kaspofungin, mikafungin). Etken saptandığında antifungal duyarlılık testi yapılması önerilmektedir. Hastanın önceki antifungal maruziyet öyküsü etkenin direnç durumunu etkileyebileceği gibi, tedavinin seyri sırasında da direnç gelişimi gözlenmiştir. Bu sebeple tedavi öncesi antifungal duyarlılık testleri görülmeli, tedavi yanıtının alınamadığı durumlarda da tekrarlanmalıdır. Literatürde, giderek artan oranlarda ekinokandin direnci bildirilmektedir. Yapılan çalışmalarda %0-8 oranında ekinokandin direnci bildirilmiştir. Hindistan ve Kuveyt’te ekinokandine dirençli olgu sayıları giderek artmaktadır.^{34, 35} Ekinokandin direnci saptandığında veya tedavi altında beşinci günden itibaren ekinokandin tedavisine yanıt alınamadığı durumlarda lipozomal amfoterisin B tedavisi verilmesi önerilmektedir.^{27, 32, 33} Giderek artan ekinokandin dirençleri yeni tedavi rejimleri için ileri çalışmaların gerekliliğini arttırmış olup araştırılan moleküllerden biri de farnesoldür. Yapılan çalışmalarda farnesolün C. auris’in efluks pompaları ve biyofilm yapısı üzerine etkinliği gösterilmiştir.³⁶Farnesol monoterapisinin veya flukonazol ile kombinasyonunun gelecek için umut verici tedavi stratejileri olabileceği yönünde veriler mevcuttur.^{36, 37}İlaç direnci devam ettiği sürece yeni antifungal stratejileri konusunda çalışmalara ihtiyaç var gibi görünmektedir.

Korunma ve Hijyen

Çoklu ilaca dirençli enfeksiyonlarda olduğu gibi C. auris enfeksiyonları için de yayılımı önlemek için alınacak önlemler, standart temas izolasyon uygulamalarının etkin şekilde yapılması, el hijyeni kurallarına uyum, çevresel dezenfeksiyonun uygun ve etkili ürünler ile sağlanması, hasta transferi sırasında hastanın durumunun bildirilmesidir. Enfekte veya kolonize hastaların mümkün olduğunca tek kişilik odalarda izlenmesi, hastaya, hasta yakınlarına ve sağlık personellerine el hijyeni ve izolasyon önlemleri ile ilgili eğitim verilmesi gerekmektedir. Kullanılan tıbbi cihazların hastaya özgü ya da tek kullanımlık olması gerekmektedir. Çevre temizliği için C. auris’e karşı etkili ve Çevre Koruma Ajansı'na (EPA)kayıtlı bir dezenfektan kullanılması önerilmektedir. Listede yer alan ürünlere ulaşılamazsa, C. difficile sporlarına karşı etkili EPA’ya kayıtlı bir dezenfektan kullanabileceğini bildirilmektedir. Alkollü veya alkolsüz kuaterner amonyum bileşikleri içeren ürünler yerine perasetik asit bazlı dezenfektanlar kullanılmalıdır. Ultrason problarının hidrojen peroksit içeren mendillerle temizlenmesi önerilmektedir. Hastanedeki diğer tıbbi cihazların veya yüzeylerin dezenfeksiyonu için alkol bazlı dezenfektanların kullanımına devam edilebilir. Bu ürünlere ek olarak ultraviyole ışınlama ve buharlaştırılmış hidrojen peroksit de çevre temizliği için kullanılabilir. Ancak halihazırda bu uygulamaların süresi ve uygulama sıklığı ile ilgili net veriler yoktur. Temizlik işlemlerinde kontaminasyonun sık olduğu hasta yatak başları, yatak yanları, monitör yüzeyleri ve kablolarının ayrıntılı olarak temizlenmesine özen gösterilmelidir.^{38, 39}